Residual Solvents בתעשיית הפארמה: מה בודקים ולמה?

ממסים אורגניים משמשים בתהליכים רבים בתעשיית הפארמה: סינתזה של חומרים פעילים, טיהור, מיצוי, ייצור חומרי גלם ותהליכים נוספים.

גם לאחר סיום התהליך, כמויות מסוימות של ממסים עלולות להישאר בחומר או במוצר.

חומרים אלה נקראים Residual Solvents, או ממסים שאריתיים.

בדיקת Residual Solvents נועדה לזהות ולכמת ממסים רלוונטיים ולבחון את רמתם ביחס לדרישות המתאימות למוצר ולתהליך.

אבל לא כל ממס נבדק באותה צורה, ולא בכל פרויקט נכון להזמין פאנל רחב של עשרות ממסים.

השלב הראשון הוא להבין אילו ממסים רלוונטיים לתהליך, מהי הדרישה ומהי רמת הכימות הנדרשת.

מהם Residual Solvents?

Residual Solvents הם חומרים אורגניים נדיפים המשמשים או נוצרים במהלך ייצור של חומרים פעילים, Excipients ומוצרים פרמצבטיים, ושאינם מוסרים לחלוטין בתהליך.

ממסים יכולים לשמש, למשל, לצורך:

• סינתזה

• מיצוי

• טיהור

• קריסטליזציה

• שטיפה

• הפרדה

• תהליכי ייצור נוספים

לאחר השלמת התהליך, חלק מהממס עשוי להישאר בריכוז נמוך בדוגמה.

מכיוון שלממסים שונים פרופילים טוקסיקולוגיים שונים, קיימת חשיבות לבקרה על רמותיהם.

מהו ICH Q3C?

אחת ההנחיות המרכזיות בתחום היא ICH Q3C - Impurities: Guideline for Residual Solvents.

ההנחיה עוסקת בממסים שאריתיים בתרופות ומסווגת אותם בהתאם למאפייני הסיכון שלהם.

אחד העקרונות החשובים הוא שלא נכון לבדוק באופן אוטומטי כל ממס אפשרי.

יש להתייחס לממסים ששימשו או נוצרו בתהליך ושעשויים להישאר במוצר או בחומר.

כיצד מסווגים ממסים?

ICH Q3C מחלק את הממסים למספר קבוצות מרכזיות.

Class 1: Solvents to be avoided

אלה ממסים שיש להימנע מהשימוש בהם בייצור, אלא אם קיימת הצדקה משמעותית.

בקבוצה זו נמצאים, בין היתר:

• Benzene

• Carbon Tetrachloride

• 1,2-Dichloroethane

• 1,1-Dichloroethene

• 1,1,1-Trichloroethane

לממסים אלה קיימים חששות משמעותיים הקשורים לרעילות או להשפעה סביבתית.

Benzene, לדוגמה, הוא ממס בעל חשיבות מיוחדת מבחינת בקרת זיהומים ולכן כאשר הוא רלוונטי נדרשת יכולת אנליטית המתאימה לרמות הנדרשות.

Class 2: Solvents to be limited

ממסי Class 2 הם ממסים שיש להגביל את רמתם בשל רעילותם.

דוגמאות כוללות:

• Methanol

• Acetonitrile

• Toluene

• Hexane

• Dichloromethane

• Chloroform

• Xylene

• Cyclohexane

• Tetrahydrofuran

• ממסים נוספים

לכל ממס קיימת התייחסות ספציפית בהתאם להנחיה.

לכן אין "Limit אחד" שמתאים לכל Residual Solvents.

Class 3: Solvents with low toxic potential

Class 3 כולל ממסים הנחשבים לבעלי פוטנציאל רעילות נמוך יותר ברמות המקובלות.

דוגמאות כוללות:

• Ethanol

• Acetone

• Ethyl Acetate

• Isopropyl Alcohol

• Butanol

• Heptane

• ממסים נוספים

גם כאשר מדובר ב-Class 3, עדיין עשויה להיות דרישה לבקרה בהתאם לתהליך, למוצר ולמפרט.

מהו PDE?

PDE הוא:

Permitted Daily Exposure

כלומר, כמות של חומר שניתן להיחשף אליה מדי יום בהתאם להערכה הטוקסיקולוגית שעליה מבוססת ההנחיה.

בממסי Class 2, ה-PDE משמש בסיס לקביעת גבולות רלוונטיים.

זו נקודה חשובה משום שהערכת Residual Solvents אינה מסתכמת תמיד בהשוואה למספר ppm קבוע ללא קשר למינון המוצר.

Option 1 ו-Option 2

ICH Q3C מאפשרת גישות שונות לחישוב גבולות עבור ממסי Class 2.

Option 1

גישה המבוססת על ריכוז קבוע המחושב בהנחת צריכה יומית של 10 גרם מוצר.

גישה זו מאפשרת שימוש בגבולות ריכוז מוגדרים כאשר התנאים המתאימים מתקיימים.

Option 2

כאשר המינון היומי בפועל של המוצר ידוע, ניתן לחשב גבול בהתאם ל-PDE ולמינון היומי המרבי.

לכן לפני שמגדירים Specification לבדיקת Residual Solvents חשוב להבין האם הדרישה מבוססת על Option 1, Option 2 או מפרט אחר.

איך מבצעים בדיקת Residual Solvents?

אחת הטכנולוגיות המרכזיות בתחום היא:

Headspace Gas Chromatography

ובמקרים רבים:

HS-GC-FID

או טכנולוגיות GC אחרות בהתאם לדרישה ולשיטה.

הרעיון הוא להכניס את הדוגמה לכלי סגור וליצור תנאים שבהם החומרים הנדיפים עוברים לשלב הגז שמעל הדוגמה.

לאחר מכן חלק מהגז מוזרק למערכת הכרומטוגרפית לצורך הפרדה ומדידה.

הגישה מתאימה במיוחד לניתוח תרכובות נדיפות.

למה משתמשים ב-Headspace?

היתרון של Headspace הוא שניתן לנתח את החומרים הנדיפים תוך הפחתת ההכנסה הישירה של מרכיבי המטריצה הלא נדיפים למערכת.

זה יכול לסייע בקבלת הפרדה וניתוח מתאימים עבור ממסים נדיפים.

עם זאת, תנאי ה-Headspace, הכנת הדוגמה, הממס שבו משתמשים להכנה ופרמטרים נוספים צריכים להיות מתאימים למטריצה ולשיטה.

האם תמיד משתמשים ב-GC-FID?

לא בהכרח.

GC-FID היא טכנולוגיה נפוצה מאוד לבדיקת ממסים שאריתיים.

בפרויקטים מסוימים ניתן להשתמש גם ב:

GC-MS

שילוב כרומטוגרפיית גז עם Mass Spectrometry יכול לספק יכולת זיהוי סלקטיבית נוספת.

הבחירה תלויה בשיטה, בממסים, במטריצה, בריכוזים ובמטרת הבדיקה.

מה לגבי USP <467>?

USP <467> הוא פרק פרמקופיאלי מרכזי בנושא Residual Solvents.

כאשר לקוח מבקש בדיקה לפי USP, חשוב לציין במפורש את הדרישה ולא להסתפק בבקשה כללית ל"בדיקת ממסים".

קיימות גם דרישות ושיטות במסגרת פרמקופיאות אחרות, לרבות European Pharmacopoeia.

לכן בשלב קבלת הצעת המחיר צריך להגדיר האם נדרש:

• ICH Q3C

• USP <467>

• Ph. Eur.

• שיטה פנימית מאומתת

• Specification של הלקוח

• דרישה אחרת

האם צריך לבדוק את כל הממסים?

לא בהכרח.

זו אחת הנקודות החשובות ביותר בתכנון הבדיקה.

הבחירה צריכה להתבסס על ידע בתהליך הייצור.

אם בתהליך נעשה שימוש ב-Methanol, Ethanol ו-Acetone, לדוגמה, אלה עשויים להיות חלק מהערכת הסיכון.

אם קיים חשש לממס נוסף כתוצאה מחומר גלם או תהליך אחר, יש לבחון גם אותו.

גישה מבוססת תהליך יכולה להיות יעילה ומדויקת יותר מאשר הזמנת פאנל גדול ללא הצדקה.

ומה אם לא יודעים אילו ממסים קיימים?

בפרויקטי פיתוח או בחקירת דוגמה לא ידועה, לעיתים הלקוח אינו יודע מראש מה לחפש.

במצבים כאלה ייתכן צורך בגישה אנליטית אחרת, כגון Screening או זיהוי תרכובות נדיפות באמצעות GC-MS.

חשוב להבדיל בין:

Targeted Analysis
מחפשים ומכמתים ממסים שהוגדרו מראש.

לבין:

Screening / Identification
מנסים לזהות אילו חומרים נדיפים קיימים בדוגמה.

אלה פרויקטים שונים מבחינת שיטה, זמן, עלות ופענוח.

Benzene: למה הוא מקבל תשומת לב מיוחדת?

Benzene מסווג ב-ICH Q3C כ-Class 1 solvent.

לכן כאשר קיים חשש לנוכחות Benzene, חשוב שהשיטה תספק רגישות מתאימה לדרישה.

לא מספיק שמעבדה תאמר שהיא "בודקת Benzene".

צריך לבדוק:

• מהו ה-LOQ?

• באיזו שיטה מתבצעת הבדיקה?

• האם השיטה מתאימה למטריצה?

• מהו ה-Limit הנדרש?

• האם מדובר בבדיקת GMP, אם הדבר נדרש?

בדיקה עם גבול כימות שאינו מתאים למפרט אינה בהכרח שימושית לפרויקט.

Methanol, Ethanol ו-Isopropanol

אלה ממסים נפוצים מאוד בתהליכים תעשייתיים ופרמצבטיים.

עם זאת, הם אינם שייכים בהכרח לאותה קטגוריית סיכון.

לדוגמה:

Methanol מסווג כ-Class 2.

לעומת זאת:

Ethanol ו-2-Propanol (Isopropyl Alcohol) נכללים ב-Class 3 לפי ICH Q3C.

לכן גם כאשר מספר ממסים מופיעים באותה בדיקה אנליטית, הדרישות עבורם יכולות להיות שונות.

Xylene: נקודה שחשוב להבין

Xylene יכול להופיע כתערובת איזומרים, ולכן בעת הגדרת הבדיקה חשוב להבין כיצד השיטה והמפרט מתייחסים אליו.

כאשר קיימת דרישה ספציפית ל-Xylene, מומלץ להעביר למעבדה את ה-Specification המדויק ולא להסתפק בשם החומר בלבד.

כך ניתן לוודא שהדיווח של המעבדה מתאים לציפייה של הלקוח.

למה המטריצה חשובה?

אותו ממס יכול להתנהג בצורה שונה במטריצות שונות.

לדוגמה:

• API

• Powder

• Tablet

• Capsule

• Gel

• Cream

• Solution

• Excipient

הרכב הדוגמה משפיע על שחרור הממס ל-Headspace ועל ביצועי השיטה.

לכן לפני אישור בדיקה חשוב שהמעבדה תדע בדיוק איזה סוג חומר עומד להיבדק.

LOD ו-LOQ בבדיקות Residual Solvents

כאשר ריכוזי הממסים הנדרשים נמוכים, רגישות השיטה היא פרמטר קריטי.

LOD - Limit of Detection
הרמה הנמוכה שבה ניתן לזהות את האנליט בהתאם לביצועי השיטה.

LOQ - Limit of Quantitation
הרמה הנמוכה שבה ניתן לבצע כימות בהתאם לביצועי השיטה.

אם המפרט דורש, לדוגמה, גבול נמוך מה-LOQ של המעבדה, הבדיקה אינה מתאימה לדרישה גם אם המכשור מסוגל לזהות את הממס ברמה כלשהי.

מה צריך להעביר למעבדה?

כדי לקבל הצעת מחיר מדויקת לבדיקת Residual Solvents, מומלץ להעביר:

1. שם המוצר או החומר

2. סוג הדוגמה

3. רשימת הממסים המבוקשים

4. Specification או Limits

5. שיטת הבדיקה הנדרשת, אם קיימת

6. דרישה ל-USP, Ph. Eur. או מסגרת אחרת

7. מספר הדוגמאות

8. כמות הדוגמה הזמינה

9. LOQ נדרש, כאשר רלוונטי

10. האם נדרשת עבודה תחת GMP

11. האם קיימת שיטה של הלקוח

12. האם נדרש Method Transfer או Method Development

ככל שהמידע הזה זמין מראש, כך ניתן למנוע שאלות ועיכובים בהמשך.

האם ניתן לבדוק מספר ממסים באותה ריצה?

לעיתים כן.

שיטות Residual Solvents רבות מאפשרות בדיקה של מספר ממסים במסגרת אותה אנליזה.

אבל אין להסיק מכך שכל הממסים ניתנים תמיד לשילוב באותו פאנל.

ייתכנו הבדלים ב:

• תנאי הכרומטוגרפיה

• רגישות

• הפרדה

• מטריצה

• שיטת הכנת הדוגמה

• גבולות הכימות

לכן המעבדה צריכה לבחון את הרשימה הספציפית.

Method Development בבדיקות ממסים

כאשר קיימת שיטה מוכחת ומתאימה למוצר, ניתן לעיתים לבצע את הבדיקה ישירות בהתאם למסגרת הרלוונטית.

אבל במקרים אחרים נדרש פיתוח או התאמה של שיטה.

לדוגמה:

• מטריצה מורכבת

• ממס שאינו כלול בשיטה קיימת

• LOQ נמוך במיוחד

• הפרעה כרומטוגרפית

• רשימת ממסים לא שגרתית

• דרישת לקוח ייחודית

במצבים כאלה הפרויקט עשוי לכלול Method Development לפני שניתן לבצע בדיקות שגרתיות.

טעויות נפוצות בהזמנת Residual Solvents

"תבדקו לי את כל הממסים"

לא תמיד זו הגישה הנכונה. כדאי להתחיל מהתהליך ומהערכת הסיכון.

לא שולחים Specification

בלי Limits קשה לוודא שהשיטה וה-LOQ מתאימים.

לא מציינים את המטריצה

בדיקה של API אינה בהכרח זהה לבדיקה של קרם או טבליה.

מבקשים רק "GC"

GC היא טכנולוגיה, לא הגדרה מלאה של הבדיקה.

מתעלמים מ-LOQ

במיוחד כאשר מדובר ב-Class 1 או בדרישות נמוכות.

לא מציינים GMP מראש

אם הפרויקט דורש עבודה במסגרת GMP, זה צריך להיות חלק מבחירת המעבדה מלכתחילה.

איך NOVALYTICA עובדת עם בדיקות Residual Solvents?

NOVALYTICA מרכזת פתרונות אנליטיים לבדיקות Residual Solvents באמצעות מעבדות פארמה מקצועיות ומתמחות בארץ ובאירופה.

בשלב הראשון אנו בוחנים את הדרישה:

• איזה חומר נבדק?

• אילו ממסים רלוונטיים?

• מהם ה-Limits?

• האם קיימת שיטה?

• מהו ה-LOQ הנדרש?

• האם נדרש GMP?

• האם מדובר בבדיקה שגרתית או בפיתוח שיטה?

בהתאם לכך ניתן להתאים מעבדה בעלת היכולת האנליטית ומערכת האיכות המתאימות לפרויקט.

NOVALYTICA מרכזת את התיאום המקצועי, דרישות הדוגמה, האיסוף והשילוח ואת העבודה מול המעבדה.

כך הלקוח מקבל כתובת אחת לפרויקט גם כאשר מדובר באנליזה מורכבת או בדרישה שאינה זמינה באופן שגרתי בישראל.

לסיכום

Residual Solvents הם חלק משמעותי מבקרת האיכות של חומרים ומוצרים פרמצבטיים כאשר ממסים רלוונטיים לתהליך.

הבדיקה הנכונה אינה מתחילה במכשיר.

היא מתחילה בהבנת תהליך הייצור, הממסים הרלוונטיים, המפרט, גבולות הכימות והדרישות הרגולטוריות והאיכותיות של הפרויקט.

רק לאחר הגדרת הפרמטרים האלה ניתן לבחור את השיטה והמעבדה המתאימות.

צריכים לבצע בדיקת Residual Solvents?

שלחו ל-NOVALYTICA את סוג החומר או המוצר, רשימת הממסים, ה-Specification והדרישה האנליטית.

נבחן את הפרויקט ונסייע בהתאמת המעבדה, השיטה, גבולות הכימות ותהליך העבודה המתאים.